Quando começou a pós-graduação no Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), Matt Kaeberlein planejava estudar biologia estrutural. No entanto, no primeiro semestre, ele assistiu a uma palestra do biólogo do MIT, Leonard Guarente, que despertou seu interesse pela biologia do envelhecimento. Desde então, Kaeberlein ficou fascinado.
Hoje, Kaeberlein é biogerontologista na Universidade de Washington. Em 2014, Kaeberlein, Daniel Promislow, outro pesquisador de envelhecimento da Universidade de Washington, e Kate Creevy, internista veterinária na Universidade do Texas A&M, fundaram o Dog Aging Project.
Até agora, os pesquisadores matricularam mais de 44.000 cães e começaram a coletar dados sobre estilo de vida, expectativa de vida e doenças relacionadas à idade, incluindo aquelas relacionadas à saúde cardíaca e cerebral. Enquanto grande parte do projeto é observacional, Kaeberlein também está explorando se um medicamento chamado rapamicina pode estender a vida de cães mais velhos saudáveis.
A equipe espera que o Dog Aging Project forneça insights importantes sobre processos de envelhecimento compartilhados por cães e humanos, ao mesmo tempo em que ajuda os animais de estimação a viverem suas vidas mais saudáveis e felizes.
Como o Dog Aging Project começou? Por que você estava interessado em estudar especificamente cães?
Matt Kaeberlein: Durante a pós-graduação, estudei o envelhecimento em leveduras. A levedura é uma célula única – é um dos organismos mais simples que estudamos. Depois, como pesquisador pós-doutorado, comecei a trabalhar no nematódeo Caenorhabditis elegans, que é um modelo animal invertebrado simples. Mais tarde, comecei a trabalhar também com camundongos, subindo na escala evolutiva.
Todos os meus estudos sobre envelhecimento foram em organismos de laboratório. Há muitos benefícios em realizar estudos em laboratório; podemos controlar tudo com muita precisão e minimizar a variação. No entanto, nem sempre sabemos se o que estudamos no laboratório vai se traduzir no mundo real.
Em 2013, Promislow e eu começamos a dirigir um curso de verão no Laboratório Woods Hole sobre a biologia do envelhecimento. Ele já estava pensando em cães como modelos para entender a biologia do envelhecimento. A ideia realmente me atraiu. Eu sempre fui uma pessoa de cachorro. Os cães envelhecem mais rapidamente do que as pessoas; isso oferece uma oportunidade de entender realmente a biologia do envelhecimento em um período de tempo razoável. Ao contrário dos animais de laboratório, os cães de estimação compartilham todos os aspectos de nossos ambientes, exceto a dieta. Ocorreu-me que também poderíamos melhorar a qualidade e a quantidade de vida dos cães de estimação. Uma vez que tive essa realização, senti que tinha que fazer isso.
Para mim, há um valor intrínseco em aumentar a longevidade saudável em cães, independente do que eventualmente vamos aprender sobre o envelhecimento humano. No entanto, há muitos paralelos entre o envelhecimento em cães e em pessoas. Acredito que muitos dos aprendizados sobre drogas e fatores ambientais que influenciam o envelhecimento em cães se traduzirão para os humanos e influenciarão a longevidade humana.
Por que você queria estudar os efeitos da rapamicina no envelhecimento?
Matt Kaeberlein: Algumas coisas consistentemente modulam a biologia do envelhecimento. A restrição calórica é uma das melhores, mas a rapamicina é a molécula pequena mais eficaz e reproduzível para aumentar a expectativa de vida e a saúde em animais de laboratório. Não é razoável tentar um ensaio de restrição calórica de 30% em cães de estimação, e os riscos associados à restrição calórica provavelmente são maiores do que os riscos associados à rapamicina.
A partir de estudos em camundongos, sabíamos que poderíamos começar o tratamento com rapamicina na meia-idade e ainda obter a maioria dos benefícios, o que é importante para um ensaio clínico translacional. Se começássemos a tratar camundongos com rapamicina na meia-idade, víamos alguma melhora funcional em poucos meses. Ao analisar um ecocardiograma, a resposta do sistema imunológico a uma vacina ou a inflamação na boca, vimos melhorias ao longo de um período de cerca de seis a doze semanas.
Tivemos a sorte de que o Consórcio de Ensaios de Oncologia Comparativa (COTC) já havia iniciado um ensaio clínico com rapamicina para osteossarcoma, então já sabíamos algo sobre dosagem, segurança e efeitos colaterais em cães antes de começarmos. De certa forma, esse ensaio é semelhante a um ensaio clínico pediátrico; muitas pessoas sentem pelos seus cães da mesma forma que sentem pelos seus filhos, então temos que garantir absolutamente que temos um bom controle sobre quais são os riscos e garantir que haja uma baixa probabilidade de danos significativos.
Quais são alguns possíveis mecanismos pelos quais esse medicamento poderia promover um envelhecimento saudável e longevidade?
Matt Kaeberlein: A rapamicina tem uma história muito interessante. Ela é produzida por bactérias chamadas Streptomyces hygroscopicus que foram encontradas no solo da Ilha de Páscoa, que também é chamada de Rapa Nui. É daí que ela tira seu nome.
Inicialmente, foi estudada por seus efeitos antifúngicos e anticancerígenos porque, quando os pesquisadores colocaram rapamicina em células de levedura ou células de mamíferos em cultura, ela era um potente antiproliferativo. Em outras palavras, ela desliga o ciclo celular. Os pesquisadores queriam descobrir sua bioquímica e descobriram que ela inibe uma proteína chamada mTOR. A proteína foi realmente nomeada após a droga: mTOR significa alvo mecanicista da rapamicina.
Isso foi há 25 a 30 anos. Nas duas décadas seguintes, aprendemos que o mTOR é um regulador central do crescimento, desenvolvimento e reprodução. Até onde sabemos, está em todas as células eucarióticas. Em todas essas espécies, ele desempenha o mesmo papel de sensoriar o ambiente e ajudar a célula ou o organismo a tomar uma decisão sobre se o ambiente é adequado para começar a crescer e se reproduzir ou se deve desligar o crescimento e se tornar resistente ao estresse. A rapamicina reduz o mTOR indicando que o ambiente é desfavorável para a reprodução.
Como isso afeta o envelhecimento varia entre diferentes modelos animais. Mesmo em mamíferos, diferentes processos a jusante podem ser mais importantes em diferentes tecidos e órgãos. Em mamíferos, muitos dos benefícios para a saúde da rapamicina provavelmente vêm de sua capacidade de restabelecer a homeostase imunológica em um animal envelhecido. Costumamos falar sobre como a função imunológica diminui com a idade, mas isso é realmente apenas metade da história. O sistema imunológico perde a capacidade de responder adequadamente a patógenos externos, como vírus e bactérias, mas ao mesmo tempo, há um aumento na atividade imunológica em relação ao próprio corpo.
A atividade autoimune é uma das características mais consistentes do envelhecimento em todas as pessoas. Acontece que a rapamicina é bastante eficaz em reduzir essa inflamação estéril. Especulo que a redução dessa inflamação estéril permite que o sistema imunológico restaure a homeostase.
O que você descobriu nos primeiros ensaios da rapamicina em cães?
Matt Kaeberlein: Nosso primeiro estudo foi um ensaio clínico de dez semanas, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, para testar a segurança. Os cães foram tratados com duas doses diferentes de rapamicina. Também medimos a função cardíaca, usando os mesmos três parâmetros ecocardiográficos que melhoraram em camundongos tratados com rapamicina.
Nos ecocardiogramas, vimos melhorias estatisticamente significativas em dois dos três parâmetros em cães tratados com rapamicina. O grande resultado desse estudo foi que não encontramos evidências de efeitos colaterais em cães tratados com a droga. Além disso, os proprietários relataram um aumento na atividade nos cães que receberam rapamicina.
O segundo ensaio clínico foi na Universidade do Texas A&M e durou seis meses. Usamos metade da dose mais baixa usada no primeiro ensaio. No segundo ensaio, não vimos nenhuma mudança nos ecocardiogramas. Ainda assim, tivemos um aumento relatado pelos proprietários na atividade dos cães. Novamente, não vimos evidências de efeitos colaterais significativos.
Quais são os próximos passos?
Matt Kaeberlein: Estamos trabalhando no terceiro ensaio clínico, que é o maior. Chama-se Teste de Rapamicina em Cães Idosos, ou TRIAD. Este é um estudo com 580 cães. Metade receberá o placebo; metade receberá rapamicina por um ano, e acompanharemos por mais dois anos. O desfecho primário deste terceiro ensaio clínico é a expectativa de vida. A duração do ensaio, o número de cães e o tamanho e peso dos cães nos darão o poder estatístico para detectar uma mudança de nove por cento na expectativa de vida.
Começamos este ensaio quando a pandemia atingiu e todas as clínicas veterinárias fecharam, exceto para emergências. Mas agora estamos de volta à ativa. Eu realmente espero que até o final deste ano civil, teremos todos os 580 cães randomizados no ensaio. Em um ano, terminaremos o período de tratamento; então, em mais dois anos, revelaremos todas as respostas.
